Grzyb odpowiedzialny za „klątwę mumii” króla Tuta może wkrótce stać się potężną nową bronią w walce z białaczką.
Po kilku przedwczesnych zgonach osób, które brały udział w wykopaliskach grobowca króla Tutanchamona w latach 20. XX wieku, zaczęły krążyć plotki o klątwie mumii. Kiedy w latach 70. doszło do kolejnych zgonów o podobnym przebiegu – dziesięciu naukowców zmarło po wejściu do grobowca Kazimierza IV w Polsce – śledczy znaleźli ślady Aspergillus flavus, toksycznej zarodnika grzyba, który może prowadzić do infekcji płuc. Naukowcy uważali, że grzyb mógł również wpłynąć na osoby, które nagle zmarły po wizycie w grobowcu króla Tuta.
Chociaż grzyby mogą być toksyczne, od prawie 100 lat tworzymy z nich leki przeciwbakteryjne, takie jak penicylina pochodząca z pleśni Penicillium. Obecnie grzyb, który zabił wielu naukowców i wywołał plotki o klątwie mumii, może stać się silnym związkiem zwalczającym raka.
Najnowsze badania opublikowane w czasopiśmie „Nature Chemical Biology” wykazały, że niektóre izolowane związki z grzyba A. flavus, zwane peptydami syntetyzowanymi przez rybosomy i modyfikowanymi potranslacyjnie (RiPP), mogą skutecznie zwalczać komórki białaczkowe.
Chociaż wyizolowano i opisano tysiące RiPP pochodzących z bakterii, scharakteryzowano tylko niewielką liczbę RiPP pochodzących z grzybów. Peptydy składają się z dwóch lub więcej aminokwasów połączonych wiązaniami chemicznymi, a aminokwasy są budulcem wykorzystywanym przez komórki do syntezy białek. Zasadniczo RiPP można traktować jako minibiałka – wyjaśnia dr José Larios, hematolog transplantolog z Barbara Ann Karmanos Cancer Institute w Detroit.
Po oczyszczeniu czterech różnych RiPP naukowcy odkryli, że cząsteczki tworzą unikalną strukturę zazębiających się pierścieni, którą nazwali „asperigimycyny”, od nazwy grzyba, w którym zostały znalezione. Ta unikalna struktura prawdopodobnie zakłóca proces podziału komórek. Ponadto, gdy naukowcy dodali lipid do jednego z wariantów RiPP, działał on równie skutecznie jak obecnie zatwierdzone przez FDA leki do leczenia białaczki, cytarabina i daunorubicyna.
„Komórki nowotworowe dzielą się w sposób niekontrolowany. Związki te blokują tworzenie mikrotubul, które są niezbędne do podziału komórek” – powiedziała w komunikacie prasowym dr Sherry Gao, główna autorka badania.
Kiedy nie dochodzi do naturalnej śmierci komórkowej, a stare lub uszkodzone komórki rozmnażają się w sposób niekontrolowany, może to prowadzić do raka. Według Lariosa, nowy związek odkryty przez naukowców atakuje komórki nowotworowe, zakłócając kluczowy etap reprodukcji komórkowej. Kiedy komórka się rozmnaża, najpierw kopiuje cały materiał genetyczny znany jako DNA. Po skopiowaniu DNA zduplikowane chromosomy muszą migrować do przeciwległych końców komórki, co jest procesem ułatwianym przez mikrotubule, czyli białka znajdujące się w komórce. Badania sugerują, że nowy związek grzybowy RiPP zakłóca organizację mikrotubul, co prowadzi do nieprawidłowego rozdzielenia chromosomów, a następnie śmierci komórki, co jest niezbędne w leczeniu raka. Mechanizm ten jest podobny do innych inhibitorów mikrotubul już stosowanych w medycynie.
Naukowcy odkryli, że chociaż związki te były skuteczne przeciwko komórkom białaczki, nie miały one prawie żadnego wpływu na komórki raka piersi, wątroby lub płuc.
„Jako onkolog leczący białaczkę, jestem podekscytowany odkryciem potencjalnie nowego związku cytotoksycznego” — mówi Larios. „Jednak wszystkie nowe, potencjalnie terapeutyczne związki mają przed sobą długą i rygorystyczną drogę”.
Chociaż ta obiecująca terapia może zapewnić nam nowy sposób walki z rakiem, to z pewnością nie jest to pierwszy przypadek wykorzystania grzybów w medycynie.
„Badania grzybów w celu opracowania leków to dobrze ugruntowana dziedzina” – wyjaśnia dr Larry Norton, starszy wiceprezes Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. Jak twierdzi, wszystko zaczęło się od penicyliny, a obecnie istnieje wiele innych antybiotyków pochodzących z grzybów. Istnieje również klasa leków zwanych cefalosporynami, stosowanych w leczeniu infekcji bakteryjnych. A statyny, które są śmiertelne dla innych grzybów, są stosowane do obniżania poziomu cholesterolu i zmniejszania ryzyka zawału serca i udaru mózgu u ludzi. Ponadto istnieje kilka grzybów, które faktycznie wykazały działanie przeciwnowotworowe. Według Nortona, jeden z nich zakłóca działanie enzymu zwanego kinazą PI3, który jest bardzo ważny dla oporności na leki w nowotworach wrażliwych na hormony, takich jak na przykład rak piersi.
Oczywiście białaczki nie leczyłoby się bezpośrednio potencjalnie śmiertelnym grzybem, ale zamiast tego używałoby się substancji chemicznej pochodzącej z grzyba, mówi Norton. Ale jeśli lek wymaga hodowli grzyba, a następnie wyodrębnienia substancji chemicznej z tego grzyba, zwłaszcza na dużą skalę (co byłoby konieczne, gdyby terapia została zatwierdzona), będzie to bardzo kosztowne przedsięwzięcie.
„W przypadku substancji chemicznych pochodzących z grzybów lub roślin szukamy sposobów ich syntezy lub sztucznego wytworzenia, tak aby można je było uzyskać w wystarczającej czystości i ilości, aby można je było stosować jako lek” – mówi Norton.
Zanim terapia zostanie zatwierdzona, musi przejść długi proces; średni czas od odkrycia do zatwierdzenia przez FDA wynosi 10 lat, mówi Larios. Nowy związek musi zostać przetestowany w modelach przedklinicznych – w tym na liniach komórkowych i w badaniach na zwierzętach – w celu określenia skuteczności, odpowiedniej dawki i potencjalnych skutków ubocznych. Jeśli badania te okażą się skuteczne, przeprowadzona zostanie faza I badań klinicznych w celu zbadania bezpieczeństwa stosowania u ludzi. Następnie leczenie będzie musiało przejść wiele faz badań klinicznych na ludziach, zanim uzyska zatwierdzenie FDA. Ponadto, jak wspomina Norton, związek ten będzie musiał być również możliwy do syntezy na dużą skalę.
Według badania opublikowanego na początku tego roku w czasopiśmie Journal of the National Cancer Institute, tylko około 10 procent leków, które wchodzą do badań fazy II, uzyskuje zgodę FDA. Tak więc RiPP przedstawione w tym badaniu mają przed sobą długą drogę, zanim będą mogły być stosowane w leczeniu białaczki u pacjentów.
Komórki nowotworowe są znane z niestabilnego genomu i szybkiego tempa namnażania, co stwarza warunki do ewolucji i selekcji mechanizmów oporności na istniejące metody leczenia i terapie, dlatego pojawienie się alternatywnych metod leczenia jest korzystne dla dziedziny onkologii.
„Chociaż niektóre nowotwory można wyleczyć dzięki wczesnemu wykryciu lub nawet ograniczonej liczbie cykli leczenia, wiele nowotworów ostatecznie znajduje sposoby na oporność na nasze obecne leki” – mówi Larios. „Każda nowa metoda leczenia nowotworów jest zawsze ekscytująca i daje nadzieję pacjentom cierpiącym na raka”.